男性不妊症の診療の現状

1978年のルイーズブラウンの誕生後、体外受精手順からの最初の成功した分娩、人間の生殖と発生学の分野は、以前は無菌と見なされていたカップルが自分の生物学的子供を妊娠することを可能にする大きな進歩を目撃しました。これは、受精の生理学と不妊の病態生理学の理解を深めることで可能になり、さまざまな病因に対する原因指向の治療アプローチが可能になりました。生殖補助医療（ART）のその後の進歩は、分子レベルでの精子/卵子の相互作用の理解に革命をもたらしました。

近年、主に世界中の健康な男性の間で認識されている精液の質の低下、国民の意識の高まり、およびこの状態が男性の健康と幸福に及ぼす心理的影響の結果として、男性不妊症の研究について多くの研究が行われた。精子機能の検査、精漿タンパク質のゲノムおよびプロテオミクス発現、顕微手術による再建手術の改良など、不妊症の男性の診断および治療法の進歩が現れています。男性の生殖状態の診断と治療を支援するために世界中でトレーニングプログラムが開発され、このグループの患者に専門外のケアを提供できるようになりました。残念ながら、男性不妊症のプロバイダーへのアクセスは、米国内と世界中の両方で非常に変動します。いくつかの研究は、この増大する問題を浮き彫りにしました。たとえば、2010年の時点で、ケンタッキー州の150万人の成人が州内の単一の不妊治療センターにアクセスできました。ただし、コロンビア特別区には、成人65,000人ごとに1つの不妊治療センターがあります。 Nangia et alはさらに、米国全体での男性不妊プロバイダーのこの不平等な分布を示しました。 2010年の時点で、米国には197人の男性不妊専門医しかいませんでした。さらに、13の州には男性不妊症の提供者がおらず、さらに多くの不妊治療センターでは、車で1時間以内に男性を男性不妊症の専門家に紹介することができませんでした。この格差は、男性因子不妊症の男性を管理するために、訓練を受けていないか、主題に関心を持っていない可能性のある一般的な泌尿器科医を必要としました。これにより、男性の治療が不十分になったり、ARTを不必要に進めたりして、女性のパートナーにリスクが伴う可能性があります。

英国では、泌尿器科研修医のわずか3.6％が、男性因子不妊のトレーニングへの曝露を挙げています。居住者の大多数は、将来の診療で男性因子不妊症を治療したいという願望を報告しましたが、27％だけがそうする準備ができていると感じました。米国では、臨床アンドロロジーフェローシップの数が着実に増加しており、居住者の曝露が改善されています。しかし、大学院医学教育の認定評議会は、男性因子不妊症の患者を管理するために、手続き上のスキルやコアコンピテンシーを学ぶ必要はありません。したがって、フェローシップの訓練を受けた男性の不妊治療の専門家へのアクセスの格差は拡大し続ける可能性があります。

明らかに、より包括的なアプローチと、患者と不妊治療の専門家との間のケアのギャップを減らす必要があります。世界的に、男性不妊管理は、特に生殖補助医療の設定において、婦人科医、内分泌科医、皮膚科医、内科医、発生学者と共有されています。この事実は、男性不妊の治療に関与するより広い聴衆に対処する単純化された、わかりやすい概略的な方法で男性不妊の実践の現状を強調することを目的としたこのような原稿の執筆を正当化します。

この記事では、
（1）男性の生殖能力評価の主要な原則を確認します。
（2）ワークアップに関係する重要な診断テストを調査します。
（3）多くのプレゼンテーションで利用されているいくつかの治療法について詳しく説明します。

男性不妊症：一般的な考慮事項と最初の評価

不妊症とは、保護されていない定期的な性交を少なくとも1年間行った後、カップルが妊娠できないことと定義されています。この条件は、全世界で187百万組のカップルや生殖年齢のすべての6組の夫婦の1つのアウトについて影響を与える世界的な健康問題となっている。他の合併症の中でも、男性不妊は心理的問題、嘲笑または家庭内暴力につながる可能性があります。特に、男性主導の社会では、女性のパートナーを結婚外の関係に追いやることさえあり、それによって、ヒト免疫不全ウイルス/後天性免疫不全症候群などの性感染症にかかるリスクを高める可能性があります。男性は不妊症の症例の半分に部分的または完全に責任があるのでカップルの間で、これは、生殖能力を求める人々のために専門的な男性の生殖能力評価を提供することの重要性を強調しています。

米国泌尿器科学会（AUA）と米国生殖医学会（ASRM）は、少なくとも、男性不妊の危険因子を特定するために、不妊症の精密検査に詳細な病歴、身体検査、および2つの別々の精液分析を含めることを推奨しています。さらに、男性不妊の多くの原因が認識されており、精巣前、精巣、または精巣後。これらの原因の大部分は、適切な評価が行われていれば、非常に確実に認識できます。カップルの性的活動に関する具体的な詳細は、性交のタイミングと頻度、射精の習慣、潤滑剤の使用、男性の性機能障害の存在など、受胎遅延の修正可能な原因を特定するために重要です。危険因子のチェックリストは、泌尿生殖器感染症の病歴、外傷、または以前の手術などの病状を含む患者から直接要請する必要があります。薬歴、特に外因性テストステロンおよび化学療法薬の使用;生殖能力に悪影響を与えることが知られている環境およびライフスタイルの危険因子。これらには喫煙、肥満が含まれます、アルコール依存症、重金属（鉛、カドミウム）への曝露、電離放射線、および高温。さらに、男性の生殖能力評価に参加する男性の約1％で、包括的な評価により、より深刻な、または生命を脅かす可能性のある状態を明らかにすることができます。正常な精液パラメーターと生殖歴は、男性が完全に評価されることを妨げるべきではありません。男性の約0.16％は依然として重大な病状を抱えている可能性があります。

次のステップは、焦点を絞った身体検査です。患者の一般的な外観は、内分泌状態を部分的に予見する可能性があります。たとえば、顔の毛が減少している患者、女性化乳房、および肥満の患者では性腺機能低下症が疑われる場合があります。性器検査は、立位と仰臥位の両方で行われます。精巣、精巣上体、精管動脈、精索を個別に触診して異常を探します。精巣の大きさと一貫性は、その精子形成機能を大まかに見積もることができます。不妊症の男性は精巣腫瘍を発症する傾向が3倍高いため、精巣腫瘤を探すには注意が必要です。精巣上体の充満は閉塞を示している可能性がありますが、嚢胞性線維症の患者または保因者では、片側または両側に精管の欠如を伴う未発達の精巣上体尾部が見られます。さらに、精巣上体の尾の激しい腫れと精管のビーディングは、結核感染に続発する肉芽腫性炎症の後遺症として発生する可能性があります。次に、臨床的に3つのグレードに分類される精索静脈瘤について索を検査します。グレード1：精索静脈瘤の触診はバルサルバ法によってのみ示されます。グレード2：バルサルバ法に関係なく触診が感じられます。グレード3：精索静脈瘤は触診なしで見ることができます。

直腸指診は通常、射精量が少ない患者、または下部尿路症状のある50歳以上の患者に適応されます。前立腺はサイズと一貫性について評価されますが、精嚢の触診は射精管閉塞または精嚢の病理を示している可能性があります。包括的な初期評価は、男性の生殖能力検査の重要な要素であり、不妊の根本的な原因を示している可能性がありますが、自然にまたはARTで考案された男性の健康全体および潜在的な子孫に重大なリスクをもたらす可能性のある要因も示します。

男性不妊症：調査

男性不妊症の評価には、多くの実験室および放射線学的調査が利用可能です。それぞれの兆候はに示されています。精液分析は、不妊症の男性を評価する際の最も重要な調査です。男性の生殖能力の基礎テストとしての価値にもかかわらず、それは繁殖力の真の予測因子として失敗します。正確で均質な結果を保証するために、精液分析のための品質管理プログラムを実施し、精液検査と基準値の報告のために最新の世界保健機関のプロトコルを採用する研究所でサンプルをより適切に分析します。繁殖力を正確に予測するための従来の精液分析の欠点が、精子機能の高度なテストの探求を引き起こしました。いくつかのテストが検討されてきましたが、精液の酸化ストレスと精子DNA断片化（SDF）のレベルの測定が現在最も一般的に利用されています。

1.酸化ストレス

活性酸素種（ROS）、生理的レベルで、ことに、そのような精子能と最適な機能のために必要な成熟として増強重要なステップ、酸素含有分子高度に反応性である]。それにもかかわらず、ROSの非生理的上昇量は、反対の効果を損なわ及びいくつかの酵素の機能を損傷および脂質過酸化を誘導し、SDF [持つことができる ]。一方、抗酸化物質は、過剰なROSを中和または除去する能力を通じて、自然な酸化還元バランスを維持するのに役立ちます。しかし、ROSの過剰産生や抗酸化物質の量の減少によりこのバランスが崩れると、酸化ストレスの状態が発生します。研究は、[肥沃な男性と比べ不妊症患者から得られた精液試料中のROSの有意に高いレベルを求める雄生殖能力に対する酸化ストレスの影響を確認している 。

酸化ストレスのいくつかの直接的および間接的な測定が利用可能です。 ROSと特定の試薬間の相互作用を直接測定する化学発光アッセイは、酸化ストレス測定に最も一般的に利用されている方法です。チオバルビツール酸アッセイは、脂質過酸化の副産物であるマロンジアルデヒドのレベルを測定する酸化ストレスの間接試験の例です。最近、MiOXSYS（男性不妊酸化ストレスシステム）と酸化還元電位の測定は、直接精液中に酸化剤と還元剤との間のバランスを評価しており、導入されている。酸化ストレス検査の利点は、検査結果が治療の決定を導くことができるため、特発性不妊症の男性でおそらくより顕著です。提供できる治療の例には、リスク低減戦略の適用、生殖器感染症または精索静脈瘤の治療、および経口抗酸化剤の監視された使用が含まれます。

2.精子のDNA断片化

DNAはプロタミンに結合しているため、精子のDNA構造は独特であり、コンパクトなアレイ型の状態で存在し、精子の輸送中に発生する可能性のある損傷からDNAを保護します。しかし、クロマチン凝縮のエラーまたは過剰なROSレベルのために、精子DNA損傷が依然として発生する可能性があり、それによって生殖能力に影響を及ぼします。さらに、酵素トポイソメラーゼIIは、精子のクロマチン凝縮の過程でDNA鎖を切断し、核タンパク質としてヒストンをプロタミンに置き換えて、より高い圧縮を実現するため、このDNA構造の開口部により、DNAが損傷を受けやすくなります。酸化的攻撃を通して。それとは別に、これらのニックをリンクすることも、トポイソメラーゼIIによって、100％正しい方法で行われていません。その結果、DNA鎖の切断が発生し、開いたニックが残る可能性があります。 DNAが断片化された精子は、受精、初期胚発生、着床、全体的な妊娠率を著しく損なう可能性があり、特に男性の子孫において、幼児期のがんの原因となる可能性さえあります。

SDFをテストするためのいくつかの方法が特定されており、最も一般的に使用される4つのテストは、末端デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼを介したdUTPニックエンドラベリング、単一細胞ゲル電気泳動、精子クロマチン分散テスト、および精子クロマチン構造アッセイです。

SDFテストの臨床的適応を強調する最近のガイドラインが公開されています。原因不明の不妊症、再発性自然流産、精索静脈瘤、再発性ART障害、およびライフスタイルの危険因子は、より高いSDFレベルと関連しています。高レベルのSDFの患者には、いくつかの治療オプションがあります。これらは、リスク低減、頻繁に射精、酸化防止剤を用いた治療、精索静脈瘤の結紮及び顕微授精（ICSI）のための精子選択技術および/または精巣精子の使用。

精子と精液のプロテオミクス、ゲノム、メタボロミクス分析などの新世代の診断モダリティが出現しており、男性不妊症のより正確な診断と治療の鍵を握る可能性があります。タンパク質は必須の細胞シグナル伝達生体分子であり、精子は翻訳および転写的にサイレントであるため、適切に機能するために精漿タンパク質に依存しています。タンパク質の異常な発現は、不妊症の男性の精液で確認されており、男性不妊症のさまざまな病因でこれらのタンパク質を調査することを目的としたいくつかの研究が進行中です。ヒト精子のメタボロミクスプロファイリングにより、精子無力症の男性で混乱し、さらなる調査の潜在的な標的として役立つ可能性のある多くの代謝物が特定されました。蛍光insituハイブリダイゼーションおよびマイクロアレイ技術を使用した遺伝物質の高解像度評価は、関連する遺伝的バイオマーカーを正確に特定するための大きな期待を抱いています。コピー数多型、一塩基多型、およびリボ核酸は、近い将来に評価される可能性のある有望なバイオマーカーの例です。

無精子症

射精液に精子がないことで定義される無精子症は、不妊症について相談している男性の最大15％で発生する珍しい症状ではありません。病歴、身体検査、および検査室評価の間に収集された重要な情報は、無精子症が閉塞性であるか非閉塞性であるかを指摘する可能性があります。古典的に言えば、閉塞は一般に、正常な精巣サイズ、完全な精巣上体、および正常なホルモン評価の患者で疑われます。非閉塞性無精子症（NOA）は、精巣のサイズが小さく、精巣上体が平坦で、ホルモンの評価が乱れている患者に想定されます。精巣生検はこれら2つの状態を正確に区別できますが、その侵襲性と、今後の精子回収手順の結果に悪影響を与える可能性があるため、診断目的で行われることはめったにありません。

AUAとASRMはNOAまたは重度過少（<500万精子/ mL）を核型および遺伝的評価を有する男性の[考慮されるべきであることをお勧めします]。 NOA患者のホルモン的および遺伝的評価は、精子回収手順のための患者の準備を指示する重要な情報を提供します。低ゴナドトロピン性性腺刺激ホルモン低下症の患者は、しばしばゴナドトロピンによるホルモン補充に反応し、精子が射精に戻るのを目撃し、外科的精子回収を回避することさえあります。一方、遺伝子検査の結果は、精子の回収が行われる前に重要な予後情報を提供する可能性があります。遺伝的異常は、不妊症の男性の約2％から7％に蔓延しています、そして無精子症と重度の乏精子症の男性の最大35％で、したがって、この患者集団での遺伝子検査を正当化する。

核型分析は、転座（ロバートソン転座および逆数）、逆位、性染色体異常などの多くの常染色体異常を検出します。過剰なX染色体、またはクラインフェルター症候群としても知られているものは、無精子症の男性で検出される最も一般的な性染色体の異常です。 Y染色体の無精子症因子（AZF）領域の微小欠失は、精子形成の欠陥と関連しているため、無精子症患者で検査する必要があります。 Y染色体の3つの重複しない領域が調査されます。 AZFa、AZFb、AZFc。幸いなことに、患者の約3分の2は、他の領域よりも外科的精子回収率の点で予後が良好なAZFc領域で欠失があります。実際には、多くの専門家は、高い故障率〔にAZFa、AZFb、又はAZFa / Bの微小欠失を有する患者への精子の検索を提供しないであろう]。最近の研究では、いくつかの症例からの精子の回復が報告されていますが。染色体異常のある患者は、精子の回復と受精が成功した後、遺伝カウンセリングと着床前遺伝子サンプリングの使用も必要になります。

外科的精子回収は、以前は不妊と見なされていた多くの男性の生活に大きな影響を与えた重要な男性不妊治療のマイルストーンです。精子の回収は、1985年に閉塞性無精子症の患者の精巣上体から最初に行われた。 10年後、Devroey et alは、精巣不全の男性からも精子を回収でき、ICSIに使用できることを示しました。精子回収手順にいくつかの改良が導入されましたが、その中で最も顕著なのは外科的顕微鏡の使用です。現在、精子は経皮的に（精巣精子吸引）、従来通り（精巣精子採取術、TESE）、または顕微手術（micro TESE）によって回収することができます。入手可能なエビデンスは、「ゴールドスタンダード」アプローチとしてマイクロTESEを支持しています。これは、精子回収率が最も高く、術後合併症のリスクが最も低いためです。研究によると、精子回収を選択した患者では、ホルモン療法による前治療が外科的精子回収の結果にプラスの影響を与える可能性があります。使用される薬剤の例には、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤およびゴナドトロピンが含まれます。

それは医原性であるかどうか閉塞性無精子症の患者、（例えば、ポスト精管切除）前に、感染または外傷性病因からかは（再建手術や精子の取得手続きやICSIを提供することができます。精子回収は一般に成功率が高く、精巣上体から経皮的に（経皮的精巣上体精子吸引）、または手術顕微鏡（顕微手術精巣上体精子吸引、MESA）の助けを借りて行うことができます。MESAは経皮的アプローチに比べていくつかの利点がありますが、時間がかかり、費用がかかり、優れた外科的スキルが必要です。精巣上体の精子回収が失敗した場合、閉塞性無精子症患者に対して精巣精子回収を行うこともできます。

精液の肉眼的特徴は、精液量が少なく、酸性pHで、フルクトースがない患者が射精管閉塞を持っていると考えられる閉塞性無精子症の診断にも役立ちます。これらの患者では、神経学的障害（糖尿病または脊髄/骨盤手術）を示唆する病歴のある患者で疑われる逆行性射精の存在を除外するために、確認的な射精後尿分析を実施する必要があります。次に、経直腸的超音波検査を実施して、前立腺と精嚢を評価します。完全または部分的な射精管閉塞は、拡張した精嚢（直径> 1.5 cm）、拡張した射精管（> 2 mm）、および/または正中線の前立腺嚢胞構造の存在下で疑われます。

射精管閉塞の場合の経直腸的超音波の診断精度を改善するために、精嚢吸引および精嚢造影を処置中に実施することができる。

Jarowは、精嚢内に精子が通常は存在しないこと、および射精直後の精嚢吸引液で高倍率視野あたり3つの運動性精子が検出された場合に射精管閉塞が疑われることを最初に認識しました。射精管閉塞のある患者には、射精管の経尿道的切除術が提供され、妊娠率が20％から30％の患者の70％から80％で精子の質が改善されるはずです。合併症は症例の10％で発生し、血尿、水様射精、精巣上体炎などがあります。

精索静脈瘤

精索静脈瘤は、血液の逆流を伴う静脈のフジツボ叢の拡張として定義され、男性因子不妊症の一般的な病因です。この臨床状態は、主に生殖能力が正常な患者にも見られるため、多くの論争が巻き起こっています。すべての努力は、外科的結紮から利益を得る理想的な患者を選択することに向けられました。精索静脈瘤は、多くのメカニズムを通じて精巣機能に影響を与える可能性があり、最も一般的に受け入れられているのは、高体温および精巣組織の低酸素症または虚血です。これにより、従来の精液パラメーターと精子機能検査（酸化ストレスとSDF）が変化します。

精索静脈瘤治療で最も受け入れられているアプローチは外科的修復ですが、逆流する内精索静脈の経皮的塞栓術は依然として主要な代替手段です。静脈瘤切除術は、従来の後腹膜、腹腔鏡/ロボット、または顕微手術による鼠径または鼠径下アプローチによって実施できます。成功率に関しては、異なる外科的アプローチの間に大きな違いはありませんが、顕微手術による鼠径下精索静脈瘤切除術は、精索静脈瘤再発のリスクが低く、術後水腫形成率が低いため、「ゴールドスタンダード」アプローチと見なされています。精索静脈瘤の結紮は、従来の精液パラメーターを改善し、精液の酸化ストレスとSDFを元に戻すことがわかった。

精索静脈瘤の治療は、精索静脈瘤がライディッヒ細胞過形成および内分泌精巣機能の変化に関連しているという証拠があるため、精索静脈瘤の結果に関係なく、性腺機能低下症の患者に最近適応とされています。さらに、血清テストステロンレベルの有意な改善がvaricocelectomy【後に観察された。臨床的に触知可能な疾患と非閉塞性無精子症の患者に対する精索静脈瘤結紮への関心は、1952年のTullochによる最初の報告以来再び現れています。現在の証拠は、このサブセットの患者における精索静脈瘤結紮を正当化しています。精索静脈瘤への精子の戻りにより、精索静脈瘤の回収を回避する。さらに、精索静脈瘤結紮術後も無精子症のままである人は、より良い外科的精子回収結果も得られます。

結論

男性不妊の分野では、過去数十年でいくつかの進歩が見られました。これらの進歩は、男性の対応物が人間の繁殖力において果たす重要な役割の継続的な認識の結果でした。バイオテクノロジーの継続的な改善に伴い、精巣機能障害のさまざまな病態生理学を理解するのに役立つ精子機能の新世代テストが進行中です。これはさらに、生殖能力の可能性を回復することができる新しい原因指向の治療法の導入を可能にするはずです。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7308239/